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關(guān)于潔凈級別的劃分，在2010版GMP正文中并沒有詳細描述，只是在第四十八條有一句“口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。

附錄2《原料藥》

第三條：非無菌原料藥精制、烘干、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當按照D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。

附錄3《生物制品》

第十四條：

D級（原料血漿的合并、組分分離、分裝前的巴氏消毒�？诜�制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境。酶聯(lián)免疫吸附試劑等體外免疫試劑的配液、分裝、干燥、內(nèi)包裝）。

C級（體外免疫試劑的陽性血清的分裝、抗原與抗體的分裝）。

B+A（無菌藥品中非最終滅菌產(chǎn)品規(guī)定的各工序，灌裝前不經(jīng)除菌過濾的制品其配制、合并等）。

附錄4《血液制品》

第十四條：原料血漿破袋、合并、分離、提取、分裝前的巴氏滅活等工序至少在D級潔凈區(qū)內(nèi)進行。

附錄5《中藥制劑》

第十一條：提取、濃縮、收膏工序密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的，操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)，敞口方式生產(chǎn)的，操作環(huán)境應(yīng)當與其制劑配制操作區(qū)的潔凈級別相適應(yīng)。

第十四條：中藥注射劑濃配前的精制工序應(yīng)當至少在D級潔凈區(qū)內(nèi)完成。

第十五條：非創(chuàng)傷面外用中藥制劑及其他特殊的中藥制劑可在非潔凈廠房內(nèi)生產(chǎn)。

那么對于制藥廠房潔凈級別的劃分與使用，我們應(yīng)該更多參照附錄1《無菌藥品》。

第三章《潔凈度級別及監(jiān)測》生產(chǎn)操作環(huán)境潔凈度級別選擇主要參照《第十三條》。

通過學習，我們不難發(fā)現(xiàn)：

一、(B+A)環(huán)境的應(yīng)用

1、非最終滅菌產(chǎn)品的灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等（未完全密封狀態(tài)）。

2、非最終滅菌產(chǎn)品的灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制（非最終滅菌又無法除菌過濾的混懸劑、乳劑、植入劑、手術(shù)/創(chuàng)傷類膏劑、散劑、氣霧劑……，可最終滅菌的除外）。

3、非最終滅菌產(chǎn)品（含無菌原料藥）直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放（隧道烘箱出口瓶暫存轉(zhuǎn)盤、膠塞鋁蓋清洗滅菌后的暫存、器具滅菌后未完全密封狀態(tài)下的暫存，最好還是密封，否則轉(zhuǎn)運就要B+A了）。

4、無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。

5、非最終滅菌的無菌原料藥干燥前的藥液無法除菌過濾的精制、結(jié)晶、干燥等的暴露操作。

二、 B級環(huán)境的應(yīng)用

1、非最終滅菌的未完全密封的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運（無菌原料密封中轉(zhuǎn)）。

2、非最終滅菌的直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運（膠塞鋁蓋、內(nèi)包容器的無菌包裝狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運）。

三、（C+A）環(huán)境的應(yīng)用

1、最終滅菌的高污染風險的產(chǎn)品的灌裝、灌封。

2、現(xiàn)在的趨勢是，不管是否高污染風險，最終滅菌的產(chǎn)品的灌裝灌封一概是C+層流保護，這樣做無可厚非，最大限度地保護產(chǎn)品不受污染，這應(yīng)該是一種好的趨勢，或者是一種過度保護？大家可以討論。

四、C級環(huán)境的應(yīng)用

1、非最終滅菌的灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制。

2、非最終滅菌的藥液或產(chǎn)品的密閉的無菌過濾（如果過濾器沒有CIP/SIP，裝配就要在B+A了吧？至少C+A保護是必要的）。

3、非高污染風險的最終滅菌產(chǎn)品的灌裝灌封。

4、高污染風險的最終滅菌產(chǎn)品的配制和過濾（這時候的過濾器可以在C級下暴露裝配）。

5、最終滅菌的眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑的配制、灌裝灌封（非最終滅菌的則要B+A了吧）

6、最終滅菌產(chǎn)品的直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理（最終清洗可以在D級區(qū)，最終清洗后層流保護下的轉(zhuǎn)運和干燥也可以在D級區(qū)，暴露狀態(tài)下的處理則必須在C級區(qū)）

五、D級環(huán)境的應(yīng)用

1、非最終滅菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配、包裝、滅菌（滅菌后密閉狀態(tài)可以是B級區(qū)，非密閉狀態(tài)需要B+A）

2、最終滅菌產(chǎn)品的軋蓋。

3、最終滅菌產(chǎn)品灌裝前的物料的準備（稱量、分裝等）。

4、最終滅菌產(chǎn)品濃配或密閉狀態(tài)下的配制與過濾（過濾器的裝配最好考慮層流保護，如果在C級區(qū)，可以暴露裝配）。

5、最終滅菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗（這點和非最終滅菌產(chǎn)品一樣）。

6、非無菌原料藥精制、烘干、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當按照D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。

7、生物制品原料血漿的合并、組分分離、分裝前的巴氏消毒，口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境，酶聯(lián)免疫吸附試劑等體外免疫試劑的配液、分裝、干燥、內(nèi)包裝，需要在D級區(qū)，其它參閱無菌藥品。

8、血液制品原料血漿破袋、合并、分離、提取、分裝前的巴氏滅活等工序至少在D級潔凈區(qū)內(nèi)進行，其它參閱無菌藥品。。

9、中藥提取、濃縮、收膏工序敞口操作的應(yīng)與其制劑配制操作區(qū)的潔凈級別相適應(yīng)。（我個人認為D級區(qū)或者一般區(qū)+層流保護就足夠了，說實話，真的問題不大）。

10、中藥注射劑濃配前的精制工序應(yīng)當至少在D級潔凈區(qū)內(nèi)完成（對于最終滅菌、非最終滅菌的中藥注射劑，可以無菌過濾的和不能無菌過濾的，是否密閉操作，還是要區(qū)別對待）。

六、分區(qū)設(shè)計的建議

（一）人流設(shè)計：

1、廠房的人員進口設(shè)計門廳，車間衛(wèi)生間最好設(shè)計在總更之外，總更最好設(shè)計雨具存放處、個人物品存放柜（設(shè)計密碼鎖），更鞋柜設(shè)計成負壓通風式，任何人進入車間，需更換工作服、工作鞋。

2、人流位置應(yīng)靠近廠房的人員進口，一個車間盡可能避免在多個方向設(shè)置人員進口，最好所有人員進口靠近在一起，便于管理。

3、D、C、B不同潔凈區(qū)最好是單獨的人員進口，B級區(qū)最好有單獨的退更。

4、不能單獨設(shè)計的，可以設(shè)計成從D級更潔凈服后的緩沖間分開進入C或者B級區(qū)，避免更衣后通過D級走廊再更衣進入高潔凈級別。

5、如果設(shè)計成套更，最好D、C合并套更，B級區(qū)單獨更衣。實在沒有條件的，層層套更也可以接受。

6、每一級別的更衣，最好是男、女分開，有時候盡管某一潔凈區(qū)內(nèi)活動人員非常少，但是為了方便QA、維修人員、技術(shù)人員、GMP檢查、外部審計人員進入潔凈區(qū)，男、女分開更方便操作。

7、潔凈區(qū)更衣流程最好設(shè)計成更鞋、洗手、脫外衣（一般區(qū)工作服）、穿潔凈服、手消毒，進入潔凈區(qū)，是否需要緩沖間進入潔凈區(qū)，緩沖間主要是自凈微粒，個人認為進入無菌區(qū)增加緩沖間并不能降低污染風險，其他潔凈級別隨意。

8、人員進口需要設(shè)置壓差梯度，更鞋間與穿潔凈服間（跨越一更安裝壓差計）應(yīng)保證規(guī)定的壓差值，穿潔凈服房間靜態(tài)應(yīng)符合高級別要求，人員進口的門要互鎖。

9、潔凈服最好不用更衣柜保存，潔凈鞋最好不用封閉式更鞋柜保存，如果封閉最好采用通風式鞋柜。

10、更鞋間最好對外正壓，對內(nèi)負壓，最好直排風。

11、高致敏性的車間，總更、每一潔凈級別的更鞋間，最好對外負壓，排風注意過濾。

（二）物流設(shè)計：

1、物流口要與人流口分開，物流口要靠近貨梯或者貨物進出方向。

2、根據(jù)需要采取緩沖間或者傳遞窗方式進行物料傳遞。

3、進入D級區(qū)的物料要清潔（自凈），進入C級區(qū)的物料要清潔、消毒，進入B級區(qū)的物料要清潔、消毒、滅菌。

4、物流緩沖間要劃線分割，人員不得內(nèi)外穿越，物流緩沖間、物流傳遞窗要互鎖，兩邊門窗不得同時打開，跨越緩沖間或傳遞窗要安裝壓差計。

5、原輔料、內(nèi)包材、器具等，最好采用不同的傳遞口或者不同的傳遞方式進行處理，不能分開時可以采取分時段傳遞的方式，并采取防止污染的措施。

6、廢棄物最好設(shè)計單獨的出口。

7、器具、潔具、工具等，最好也能夠干凈的和用過的分開進、出，比如通過臭氧消毒柜干燥后進入C級區(qū)，通過VHP滅菌柜、濕熱滅菌或干熱滅菌進入B級區(qū)，出口采用傳遞窗的方式單向傳出。

8、聯(lián)動線的物流進出，可以采用調(diào)節(jié)式鼠洞和過橋板連接，防止傳送帶跨越不同潔凈級別。

（三）物料暫存與清潔區(qū)域設(shè)計：

1、原輔料、內(nèi)包材、器具、工具、潔具……清潔處理后一般選擇在D級區(qū)暫存。

2、原輔料稱量一般選擇在D級區(qū)的稱量罩保護下操作，采用密閉容器傳入C級區(qū)配制，避免在C級區(qū)稱量帶來的環(huán)境污染。

3、內(nèi)包材、膠塞、鋁蓋、器具、潔具……的清洗及最終的清洗，均在D級區(qū)完成，C、B級區(qū)盡可能不設(shè)清洗間。

4、最終的清洗后可以通過適當?shù)姆绞絺鬟MC、B級區(qū)暫存間，比如干燥、消毒后傳入C級器具、潔具暫存間干燥保存，通過滅菌方式傳入B級區(qū)無菌暫存間密閉、干燥保存。

5、C、B級的器具、潔具，盡可能在D級區(qū)清洗，通過適當?shù)奶幚砗筮M入C、B級保存，并需要注意無菌區(qū)域的轉(zhuǎn)運要求。

6、沒有濃配要求的配制或者沒有活性炭使用的濃配，一般可以設(shè)計在C級區(qū)，但應(yīng)注意投料的層流保護和防止污染措施。

7、盡可能集中設(shè)計洗衣房，不要每一個更衣通道都設(shè)計洗衣房，不便于管理，而且設(shè)備重復(fù)投資。

8、消毒液配制可以在D級區(qū)，經(jīng)過濾或無菌過濾進入C、B級區(qū)使用。

9、產(chǎn)生污染的區(qū)域、消除污染的區(qū)域，最好和需要污染防護的生產(chǎn)區(qū)域分區(qū)設(shè)計，比如人凈、物凈、稱量、物料/器具/潔具的暫存/清洗/消毒/滅菌的區(qū)域，和配液區(qū)、灌裝區(qū)、分裝區(qū)……等，分開設(shè)計。

（四）主要生產(chǎn)區(qū)域設(shè)計

1、主要生產(chǎn)區(qū)域，包括配制、過濾、灌裝灌封、凍干、軋蓋，精制、結(jié)晶、干燥、粉碎、過篩、混合、分裝，粉碎、制粒、干燥、總混，壓片、膠囊、顆粒等制劑直接生產(chǎn)區(qū)域，內(nèi)包材、器具等的最終清洗后、消毒后、滅菌后的暫存與轉(zhuǎn)運區(qū)域。

2、主生產(chǎn)線方向，一般考慮主要物料、內(nèi)包材從原輔料、包材倉庫方向來，成品出口靠近成品倉庫去，如果不能實現(xiàn)以上要求，物料、包材、成品……都靠近車間主物流通道的樓梯、電梯方向，這樣物流更簡潔、、順暢，防止不必要的迂回運輸。

3、主要和關(guān)鍵保護區(qū)域，最好靠近車間的中心，比如B級無菌區(qū)域、C級生產(chǎn)區(qū)域，盡可能不要靠近車間外墻，可以把這些區(qū)域包圍在D級區(qū)或者一般生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，這樣可以最大限度降低外來的污染風險，同時便于關(guān)鍵潔凈區(qū)域的保溫、節(jié)能效果。

4、有的人喜歡把高大上的尖端設(shè)備布置在靠近外圍參觀走廊，除了不利于防止污染、不利于保溫節(jié)能外，還不利于無菌操作和關(guān)鍵操作區(qū)域人員的專心操作，也不利于保守企業(yè)的技術(shù)秘密，還不如全車間設(shè)計視頻攝像系統(tǒng)來得更高大上。

5、另外，我個人的設(shè)計習慣，從來反對將原輔料暫存、稱量、器具清洗、潔具洗存……等放在C、B級區(qū)域，如果為了使用方便，也要清洗、消毒、滅菌、干燥后傳入C、B級區(qū)域暫存。

6、我從來反對C、B級區(qū)設(shè)計地漏，甚至D級區(qū)也不要設(shè)計地漏，地漏完全是為了排地面積水的，如果地面常有積水，那么潔凈區(qū)管理就不合格了，地面是需要保持清潔、干燥的，少量積水可以用抹布、拖布處理。那么應(yīng)該正常排水的，就要認真設(shè)計排水管道、空氣隔斷處理了。至于消防應(yīng)急排水，是另外一個課題，有待于大家進一步研究。

7、至于工藝中活性炭的使用，如果是制劑生產(chǎn)，建議還是堅決杜絕，選擇好的原輔料才是保證質(zhì)量的關(guān)鍵。

8、有的人很喜歡將軋蓋單獨設(shè)計成一個潔凈區(qū)域，總是說軋蓋的污染多么大多么大，不知道這些人是否做過動態(tài)環(huán)境監(jiān)測和驗證，如果真的鋁屑微粒超標，建議將軋蓋機退貨，或者將軋蓋機的層流箱退貨。

9、自動化程度日益提高的今天，建議大家不要再選擇半自動的、手工的生產(chǎn)設(shè)備了，連線生產(chǎn)，盡可能減少人為的操作和干預(yù)，因為人是最大的污染源，同時，自動化的聯(lián)動灌裝線、自動化的包裝線、自動化的物料產(chǎn)品轉(zhuǎn)運、在線檢測、自動剔廢、在線環(huán)境監(jiān)測、自動化溫濕度控制，甚至自動化的密閉粉碎、制粒干燥……雖然有些不盡完善，但是新技術(shù)的發(fā)展，也有助于提高產(chǎn)品質(zhì)量和減少污染和交叉污染。

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